我们普通人如何能更早地发现癌症？
而且，最好是癌细胞在“种子”状态时，就发现并将它消灭在萌芽状态！
那就是现在讲的‘滴血验癌’！这玩意儿真有这么神奇吗？
不用频繁穿刺取组织进行活检，也不用时不时去拍CT或磁共振（MRI），就能监控体内肿瘤大小的变化，简直让人难以置信。
今天，我们带大家了解一下这种癌症早筛早诊的利器——“肿瘤液体活检”，为您揭开“肿瘤液体活检”的神秘面纱！
三甲天团
权文强
同济大学附属同济医院检验科副主任技师
肿瘤液体活检，是针对肿瘤非固体生物组织进行取样和分析的一项技术。
随着肿瘤在人体内的生长，会有肿瘤细胞碎片从肿瘤组织上断裂下来，并在血液中循环，液体活检通过血液等体液识别这些碎片，对肿瘤进行诊断。
临床常见的肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等肿瘤均可用液体活检进行诊断与监测。
相较于组织活检，液体活检只需要患者的3～5毫升血液就可以精准检测癌细胞或者癌基因的表达情况，因其可非介入性、重复性地获得肿瘤样本，副作用小、成本低、检测速度快，能及时反应肿瘤动态变化，适应证极为广泛。
液体活检有哪几种
液体活检目前主要包括循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）及细胞外囊泡（EV）检测三大类。
研究表明它们与肿瘤的早诊、治疗、预后等均存在相关性，目前在临床应用最多的是ctDNA检测。
01
循环肿瘤细胞（CTC）
突破血管屏障之后，在血液循环系统中存活的肿瘤细胞被称为循环肿瘤细胞，在肿瘤患者的预后判断、疗效预测、疗效评价以及复发转移和耐药机制的研究中都具有重要的临床意义。
癌症转移是一个复杂的多步骤过程，包括癌细胞在原发部位的侵袭、血管内渗入循环、循环中的存活、循环外渗以及转移部位的附着和定植。
循环肿瘤细胞在患者血液中出现与否及数量多少，一方面代表了原发肿瘤浸润进入血管的能力，另一方面代表了在远端器官形成转移灶的可能性。
90%以上的恶性肿瘤患者的死亡都是由远处转移造成的，循环肿瘤细胞可能以单个细胞的形式存在，也可能是彼此之间或者与血液来源的细胞聚集在一起形成微小的多细胞聚集体（即循环肿瘤微栓），它们是形成肿瘤转移的“种子”，也是认识肿瘤恶性行为的重要窗口。
02
循环肿瘤DNA（ctDNA）
循环肿瘤DNA是由肿瘤细胞主动分泌或肿瘤细胞凋亡或坏死过程中释放入循环系统中的DNA片段，半衰期短，分布广泛，肿瘤越发展到晚期、肿瘤恶性程度越高，ctDNA特有突变的频率就越高。
ctDNA的含量占比与肿瘤负荷相关，被形象地比喻为“分子CT”。其可作为肿瘤筛查、伴随诊断、疗效评估及预后风险分层的重要指标。
复发是许多治疗成功的癌症患者面临的重大威胁，通过影像学或组织活检很难及时发现残留和复发病灶。
而研究表明，ctDNA检测可比影像学检查早几周发现残留疾病。
在液体活检出现之前，医学影像学只能分辨0.5厘米以上的肿瘤，而此时肿瘤组织中已至少包含109个细胞，且无法确定肿瘤的分化程度和分型。
而利用ctDNA作为肿瘤标志物，检测结果的假阳性率低，灵敏度高，准确度高。
相比于大多数蛋白质肿瘤标志物能在血液中存在数周，ctDNA的半衰期只有不到两个小时，因此，ctDNA能够用于实时监控肿瘤的发展。
03
细胞外囊泡（EV）
细胞外囊泡是细胞分泌的脂质双分子层膜包绕形成的囊状结构，一般直径介于30～5000纳米之间。
几乎所有种类的细胞都可向其所生存的微环境中分泌产生EV，EV是细胞间信号传递的“膜信使”，同样也携带来自供体细胞的RNA、DNA以及蛋白质等多种物质。
EV的独特组成使得其特别适合于多种分析物检测，越来越多研究证明，外泌体（细胞外囊泡的一种）是促进肿瘤细胞生长、抑制免疫应答、诱导血管生成、促进肿瘤细胞迁移以及转移灶形成的关键驱动因素，因此EV是非常有前景的肿瘤标志物。
EV的优势在于分布广泛、相对稳定，且内容物丰富，可以从蛋白质、RNA、DNA等多维度分析肿瘤特征。
然而，EV作为液体活检的“新星”，虽然一直活跃在实验室研究中，但却迟迟未能实现临床应用，主要原因是由于缺乏公认的检测方法和规范的检测流程。未来，细胞外囊泡在医疗领域将有巨大应用前景。
肿瘤液体活检的临床应用
液体活检与组织活检相比，具有相当显著的临床应用优势——无创，尤其适用于难以获得肿瘤组织的情况；克服肿瘤异质性所导致的穿刺结果片面性；可以监测临床无明确肿瘤病灶的患者。
在临床上，主要应用于以下几种情况。
01
发现肿瘤患者的基因突变
目前液体活检客观描述肿瘤基因学的变化已经得到了诸多研究的证实。
与传统的组织活检相比较，液体活检既有较高的一致率，还有其独特的无创、发现肿瘤异质性等优势，其正在改变着临床实践。
02
监测抗肿瘤治疗效果
相较于不同瘤种和个体，在同一个体中，ctDNA的变化能够较好地反映治疗的疗效。
尤其是ctDNA的半衰期短，可以在治疗起效后1～2周迅速下降，较传统的CEA、CA19-9等肿瘤标志物更加敏感。
03
发现耐药性和异质性
疾病进展时，通过二次活检获得组织标本并非易事。此时，通过液体活检，能够指导后续用药方案的制定。
04
发现术后残留微病灶
对于根治性切除术后的肿瘤患者，是否能够从后续的辅助化疗中获益，仍无满意的预测手段。
比如对于Ⅱ期结肠癌术后，研究表明手术后数周内ctDNA检测阳性的患者，无一例外出现肿瘤进展，对此类患者进行辅助化疗，无疑会对患者的预后产生积极作用。
05
早期诊断亚临床肿瘤
对于健康的无症状人群，应用液体活检早期诊断肿瘤如获成功，则“滴血验癌”将成为现实，这无疑是液体活检最具吸引力之处。
目前，在这方面的应用探索正在进行，特别值得称赞的是中国学者在无症状人群中抽血检测EB病毒DNA进行鼻咽癌的早期筛查，在EB病毒阳性的人群中，超过10%的无症状人群发现鼻咽癌。
2015年液体活检被评为十大突破技术，而后ctDNA就处于不断的技术更新迭代和快速的临床应用转化之中。将来，液体活检技术将帮助实现肿瘤的早期诊治与科学管理。
\ 专 家 名 片 /
权文强
检验科副主任技师
博士 博士后
德国医学-自然科学博士（MD/PhD），同济大学临床检验诊断学博士后。长期从事疾病诊疗标志物的基础与临床研究，在外泌体的提取鉴定及临床应用方面，肿瘤细胞增殖、分化和凋亡以及信号转导等方面，尤其对肿瘤微环境中髓系免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的生物学机制进行了系统的研究，积累了较丰富的理论，掌握了相关研究技术。目前担任上海市医学会检验医学分会青年委员，上海市中医药学会检验医学分会委员，上海市中西医结合学会检验分会青年委员，上海市抗癌协会肿瘤标志物分会青年委员。入选2020年上海市“医苑新星”优秀青年人才培养计划，2020年上海市同济医院“甘泉新星”优秀青年人才培养计划。以项目负责人主持1项国家自然基金青年项目，1项上海市卫健委项目，同济大学附属医院院级课题3项。另以主要研究人员参与国家级及省部级课题10余项，在国内外有影响力期刊发表论著60余篇，其中以第一或通讯作者发表23篇（包括SCI 11篇，中华系列5篇）。申请发明专利6项，获批1项；参编检验著作5部。荣获2021年上海市医学会优秀检验技师“检验巧手”；2021、2022年上海市医学会优秀青年科研成绩奖；2021年上海市同济医院“十佳技师”称号。多次获得各类检验医学学术会议优秀论文奖。
媒体 | 家庭用药杂志
