尽管目前急性白血病的治疗策略有了明显改善，但中枢神经系统(CNS)受累仍是一个重大的临床挑战，其后果包括严重并发症和死亡。CNS白血病的诊断并不容易，因为根据浸润部位的差异，神经系统症状也可能细微而变化多端，例如，CNS白血病可表现为白血病细胞浸润脑脊液(CSF)的软脑膜疾病，也可为罕见的实性包块。
在急性淋巴细胞白血病(ALL)中，CNS是常见的浸润部位，因此，CNS常规评估和CNS预防应被纳入标准ALL治疗中。
成人ALL患者诊断时CNS疾病的发生率为5-15%，5%的ALL患者在达到缓解后仍可发生孤立性CNS复发。相反，成人急性髓系白血病(AML)累及CNS较少见，仅在诊断和复发时偶有发生。
由于血脑屏障(blood–brain barrier，BBB)的复杂性和非渗透性，可能阻碍化疗药物渗透，从而难以有效治疗CNS中的白血病受累。此外，白血病细胞上粘附分子可以促进其粘附到脑膜血管上，使其逃避CNS治疗。
尽管最近在ALL和AML治疗方面取得了进展，但CNS复发仍然是一个治疗挑战，需要提高其病理生理学的理解、风险因素的确定和探索有效治疗策略。
近日《Current Oncology Reports》杂志发表了一篇综述，详细阐述了成人白血病患者CNS受累的病理生理学、风险因素、诊断、预防和治疗策略，以及CNS治疗相关急、慢性毒性对策。
病理生理学
脑和脊髓被硬脑膜、蛛网膜和软脑膜包裹，后两者称为软脑膜。软脑膜的后面是一个容纳脑脊液（CSF）的蛛网膜下腔。CSF由脉络丛产生，通过脑室系统、脊髓和脑循环，然后被蛛网膜绒毛吸收到血液中。外周供血的血液必须通过血脑屏障（BBB）才能进入CNS。
BBB由紧密的粘附连接组成的内皮细胞组成，该连接由跨膜蛋白如claudin-5和VE-钙粘蛋白或PECAM-1组成。一般药物无法透过血脑屏障，但生理变化（如炎症）和某些药物可能破坏BBB。
白血病细胞可通过多种机制穿透CNS：1.白血病细胞可通过内皮破坏或跨内皮迁移穿过BBB，从骨髓穿过血管到达椎骨和大脑，此外，创伤性腰穿后白血病细胞可逃逸至CSF中（较罕见），尤其是在存在高循环原始细胞的情况下；2.白血病细胞高度表达粘附分子，有助于其迁移、CNS浸润和化疗耐药；AML和ALL细胞均表达多种类型和种类的粘附分子，并与骨髓和CNS微环境相互作用，例如，AML细胞可表达CD56、CD44、CD34、VLA-4、VLA-5、LFA-1、E-selectin、ICAM-1和MAC-1，ALL细胞可表达ICAM-1、LFA-1、LFA-3、CD44、β-1 integrin、β-2 integrin、α6 integrin和E- selectin等。多项研究证明CD56表达与AML髓外浸润相关。此外，在AMLM4和M5亚型中通常观察到MAC-1高表达（一种参与跨内皮迁移的蛋白），为临床观察到的这些单核细胞白血病髓外受累风险增加提供了潜在的机制解释。在体内，表达α6 integrin的ALL细胞可通过α6 integrin-层粘连蛋白相互作用而穿透CNS，过富含层粘连蛋白的血管迁移至CSF中。3.与骨髓相比，在CNS的ALL原始细胞中血管内皮生长因子(VEGF)表达增加，表明VEGF可能是CNS迁移和参与ALL的潜在介质。4.包括CCR7和CXCR4在内的趋化因子受体在细胞粘附和运输到CNS中发挥重要作用。
白血病干细胞(LSCs)也可能在CNS受累和顽固持续中发挥作用。LSCs在白血病诊断时可能存在于CNS中，但在脑膜中保持静止状态，导致孤立性CNS复发的风险更高。并且由于LSCs存在于静止状态，因此对化疗具有固有耐药性（化疗需要细胞处于活跃细胞周期），如常用的CNS治疗如大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)和大剂量阿糖胞苷(HD-AraC)。这也可以解释，为什么部分患者接受适当的CNS预防后仍会CNS复发。
风险因素
在ALL中，年龄较小、白细胞增多、存在高危细胞遗传学因素（如KMT2A重排）、费城染色体(Ph)阳性ALL和成熟B细胞/T细胞免疫表型是CNS受累的独立高危因素。在Ph阳性和成熟B细胞ALL中，诊断时高增殖指数和白细胞增多是CNS受累的风险因素，因此，与标危B细胞ALL相比，这些患者需要给予更多预防性IT化疗给药。此外T细胞ALL中常见的髓外病变（如纵隔包块mediastinal mass和淋巴结病lymphadenopathy）也会增加CNS受累风险。
对于AML，诊断时年龄较小、WBC和乳糖脱氢酶(LDH)升高，染色体11q23异常和FLT3-ITD突变均是CNS白血病的独立风险因素。诊断时核心结合因子(core-binding factor，CBF)AML（inversion 16和t[8;21]）和高外周原始细胞在历史上与CNS复发风险增加相关，CBF AML患者给予含HD-AraC方案（能够穿透BBB）可降低风险。在一项大型非CBF AML患者的研究中，年龄（< 64岁）、LDH升高和FLT3-ITD突变与CNS复发风险增加独立相关。具有M4或M5表型（单核细胞）的AML其粘附分子（如CD56和MAC-1）表达增加，并与CNS复发率较高相关。
诊断
诊断CNS病变主要涉及三种技术，可单独或联合使用：神经系统症状的临床评价、通过腰椎穿刺进行的CSF评估和放射影像学。既往根据CSF采样和/或影像学显示的CNS受累量将ALL患者分为3组：CNS1，CSF中无原始细胞；CNS2，CSF中原始细胞<5 WBC/μL；CNS3，CSF中原始细胞≥5 WBC/μL、或脑包块，或脑神经麻痹伴CSF白血病细胞。
CNS受累的临床表现因疾病负荷和白血病浸润的解剖位置而异。一般神经系统症状包括头痛、恶心/呕吐、头晕、情绪变化、易激惹和步态异常。此外，颅神经受累的患者可能出现失语、听力丧失、吞咽困难、精神状态改变、面部麻木或下垂、视力变化（如视力丧失或复视）和下巴麻木；脊柱受累可表现为背痛、局灶性无力、神经根痛或肠、膀胱功能障碍。识别和解读这些症状很重要，因为症状可能是细微的，并与其他神经系统疾病重叠。因此，临床评估伴随腰椎穿刺和/或影像学检查是更确凿诊断的关键。
通过腰椎穿刺(LP)评估CSF是用于检测CNS白血病的标准诊断方法，软脑膜病变的明确诊断需基于CSF中存在白血病原始细胞。常规细胞学(CC)可用于检查细胞的形态，以便区分恶性细胞和良性细胞，虽然CC的特异性> 95%，但灵敏度相对较低(< 50%)导致假阴性较多。此外CSF标本的细胞构成可能较低，可能遗漏低水平的CNS受累，因此，对于临床高度怀疑CNS病变但无CC受累明确证据的患者，可能需要重复CC 3次以内，以排除该诊断，当然大体积采样也可以增加CC的敏感性，但会增加LP后头痛的风险。
流式细胞术(FC)免疫表型分析检测CNS白血病的灵敏度和特异性高于常规细胞学。但FC需要处理、处理和评估样本的专业知识，以便正确区分肿瘤和非肿瘤细胞。几项研究已证实FC在检测CNS疾病方面优于CC，建议在可能的情况下，结合CC进行FC，以便为CNS白血病的检测提供足够的灵敏度（当疾病负荷相对较低时，这一点尤为重要）。
如果怀疑CNS受累，放射影像学应作为辅助治疗。两种最常见的神经成像模式是头颅CT和MRI。MRI在发现较小病灶或软脑膜受累（白血病浸润的常见区域）方面比CT更敏感。若无临床症状，AML和ALL在诊断时不适合进行常规放射影像学。但对于神经功能缺损的患者，应进行脑部和/或脊髓轴MRI。对于白血病受累阳性的CSF患者，影像学检查有助于识别可能需要更积极治疗（例如放疗）的占位性病变；相反，对于CSF检查阴性但临床强烈怀疑CNS受累的患者，脑和/或脊髓MRI影像学有时可识别CSF检查不明显的白血病浸润。
预防和治疗
全身治疗
全身化疗在预防CNS疾病中起着不可或缺的作用。可穿透CNS的药物如HD-MTX(1-8 g/m2)和HD-AraC(1-3 g/m2)，由于其对全身和CNS病变均有活性，可带来双重优势。
由于AML的CNS复发率相对较低，除了在诱导/巩固治疗中使用HD-AraC外（可通过其穿透BBB的能力带来次要获益），CNS预防并不常规使用。相反，HD-MTX和HD-AraC均被纳入广泛使用的ALL方案（如hyper-CVAD）中，并可有效预防ALL的CNS复发。
除此之外，皮质类固醇如泼尼松和地塞米松也可通过BBB，地塞米松的CNS浓度和半衰期高于泼尼松。
Ph阳性ALL中，达沙替尼和帕纳替尼均可穿过血脑屏障。较高剂量的达沙替尼(150 mg)似乎达到了足够的CNS活性浓度，但酪氨酸激酶抑制剂的最佳CNS浓度尚未确定。Ph阳性ALL使用无化疗方案时可能需要更多剂量的IT化疗。
Nelarabine是一种治疗复发性/难治性T细胞ALL的药物，具有良好的CNS渗透性。在一项III期研究中，Nelarabine改善无病生存期，主要是由于CNS复发的减少。接受Nelarabine的T-ALL患者的CNS复发率显著低于未接受奈拉滨的T-ALL患者（分别为1.3%与6.9%；P = 0.0001）。
鞘内化疗
在未对ALL进行预防性IT化疗的情况下，超过一半的患者可能发生CNS疾病。同样，在AML患者中，尽管接受HD-AraC作为标准治疗的一部分，但仍在患者中发生CNS疾病。IT化疗由于其直接穿透CSF和持续暴露，辅助药物在CSF中的代谢和清除缓慢，因此对预防和治疗CNS白血病至关重要。
常规预防性IT化疗是ALL治疗不可或缺的一部分，而通常只有具有显著CNS相关风险因素的AML患者才应接受IT化疗。因AML的CNS受累率较低，最近对3240例新诊断的AML患者进行的一项大型回顾性研究中，CNS白血病的发生率仅为1.1%。
最常用的IT化疗包括MTX和AraC，AraC脂质体、塞替派和拓扑替康很少使用，但可考虑用于难治性患者。IT MTX和AraC可单独给药（通常作为预防性给药）或联合给药以发挥协同作用（通常作为治疗给药），也可加用皮质类固醇以减轻与IT MTX和AraC相关的蛛网膜炎，或联合所有三种药物（称为“三联IT治疗”）。在成人中，MTX通常以固定剂量12 mg 腰穿和6 mg脑室内给药，而AraC以100 mg剂量给药。AraC脂质体允许的暴露量可达标准阿糖胞苷的40倍，导致CSF中药物水平可持续≥14天，而标准AraC 仅有< 24h。因此，阿糖胞苷脂质体增加神经毒性风险，从而限制了其作为预防性药物的使用。在鞘内注射400 μg剂量时，拓扑替康也有对脑膜恶性肿瘤的活性。
IT MTX和IT AraC常规预防是ALL治疗不可或缺的一部分，早期联合IT化疗可减少CNS复发并改善生存期。IT化疗给药次数因风险分层而异：对于Hyper-CVAD方案，前B细胞ALL和T细胞ALL的标准IT预防应包括8次IT给药（MTX和AraC交替给药，前4个周期每个周期给药2次）；Ph-阳性ALL患者CNS复发率较高，应常规给予12剂IT预防，成熟B细胞ALL（Burkitt白血病）患者CNS复发风险较高，应给予16剂。
由于潜在的叠加CNS毒性，应尽可能避免全身性HD-MTX和HD-AraC与IT合并给药。在Hyper-CVAD方案时，在HD-MTX和HD-AraC的奇数周期期间，应于约第2天给予IT AraC，并于约第8天给予IT MTX，以避免伴随给药和增加神经毒性风险。
如果通过腰椎穿刺进行IT化疗，建议延迟给药直至无法检测到外周原始细胞，以防止白血病原始细胞意外浸润至CSF中，虽然在活动性全身和CNS疾病患者中并不总可以避免这一情况。对于ALL和CNS受累的患者，MD Anderson癌症中心的实践是给予三联IT化疗（即MTX、AraC和皮质类固醇联合治疗），每周两次直至CC和/或FC检测到CSF清除，然后将IT化疗的频率降至每周一次持续4周，然后隔周一次持续4周，然后每月一次持续约4个月。对于同时需要放疗(RT)的患者，最好避免同时使用MTX，因为它作为放射增敏剂可增加放射相关的CNS毒性。
对于AML，除CNS受累高危因素患者外无需进行常规CNS预防。MD Anderson癌症中心的实践是，高WBC(≥50 × 109/L)或LDH升高或FLT3-ITD突变的AML患者进行预防性IT化疗（通常2剂IT阿糖胞苷）。
放疗
随着IT与大剂量全身化疗的成功联合，目前不再需要通过头颅放射治疗(RT)进行预防，因为其增加的毒性超过获益，但头颅RT在改善CNS复发患者的症状和降低疾病负荷方面有益，尤其是孤立的CNS复发。因此，CNS的RT通常用于复发性CNS白血病患者、全身性和/或IT化疗难治的CNS疾病患者以及计划接受allo-HSCT的CNS疾病患者。
毒性
全身和IT化疗
治疗中必须平衡HD-MTX和HDAraC的CNS渗透优势与其潜在的神经毒性。
MTX可通过直接神经元损伤或破坏CNS叶酸稳态导致CNS毒性，其诱导的神经毒性可以是急性的，也可以是慢性的。急性毒性一般发生在暴露后2天至数周，表现为癫痫发作、头痛、卒中样症状、构音障碍、失语、白质脑病和/或脊髓病，慢性毒性可能需要数月至数年才能变得显著，通常表现为认知功能下降和行为异常。一些种系变体和多态性包括MTX代谢，如胸苷酸合成酶、SLCO1B1、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、GSTP1和SHMT1，可能导致患者毒性增加，此外血浆MTX/亚叶酸高比值和血清同型半胱氨酸水平升高也与神经毒性风险增加相关。应尽可能避免因胸腔积液、肾功能下降或药物相互作用导致的MTX清除延迟。在一些报道中，短暂性神经毒性（如急性脑病）后再次暴露MTX已获得成功，但应谨慎尝试。应使用甲酰四氢叶酸进行叶酸补救治疗，以减轻MTX诱导的毒性，此外同型半胱氨酸拮抗剂右美沙芬也可改善亚急性MTX毒性儿童患者的症状，尽管其疗效仍存在争议。相关毒性的管理包括停用MTX、给予亚叶酸解救并考虑经验性使用右美沙芬和/或维生素B12。
HD-AraC(1-3 g/m2)可引起小脑和眼部毒性。其中大多数小脑毒性，如谵妄、共济失调、构音障碍、眼球震颤和嗜睡是可逆的，停用阿糖胞苷和给予皮质类固醇有助于缓解或减轻小脑症状，但结膜炎和角膜毒性可能不可逆。神经毒性的风险因素包括：剂量> 1 g/m2、高龄、肾功能不全、剂量> 100 mg/周、脂质体IT给药和同时使用HD-MTX，此外研究证实肌酐≥1.2 mg/dL和碱性磷酸酶≥3倍正常值上限是AraC毒性的独立危险因素。所有接受HD-AraC治疗的患者还应在给药前一天开始给予预防性皮质类固醇滴眼液（泼尼松龙或地塞米松），直至完成后2天，以预防结膜炎。患者也可能获益于非甾体抗炎药或冷敷眼睛。
IT化疗后神经毒性在发作时间和症状程度上差异很大，其可引起蛛网膜炎，但可通过同时使用皮质类固醇减轻；也可发生MTX诱导的脊髓病和脑病。IT化疗诱导的神经毒性通常与较高的累积剂量相关。但目前尚未确定预测IT化疗CNS毒性的患者相关风险因素。
放疗
RT并发症可能因照射野、剂量和治疗时长而异，常见体征和症状包括垂体功能障碍、神经认知功能下降、脑坏死、白质脑病和脊髓脱髓鞘。RT并发症的发生可分为急性（<6周）、早期延迟（6周-6个月）和晚期（≥6个月）。虽然急性和早期延迟症状通常是可逆的，但晚期效应可能不可逆。尽管一些IT和静脉内化疗与RT联合使用时可能具有协同作用和更高的杀肿瘤能力，但在CNS白血病背景下，通常建议避免同时给药，以防止重叠和严重的神经毒性，如坏死性白质脑病。MTX和AraC末次静脉和鞘内给药后，RT应延迟至少2周，但在紧急情况下也可考虑间隔48-72h。接受WBRT的患者应接受预防性美金刚治疗，美金刚可降低认知功能下降并具有神经保护作用
总结
急性白血病累及CNS对预后有严重影响，需要迅速识别并给予治疗；在检测CSF中的白血病细胞方面，FC比CC更具有特异性和敏感性，应将其纳入疑似CNS病变的诊断检查中。常规预防IT化疗是ALL治疗的基本组成部分，可显著降低CNS复发率，但只有具有明显CNS相关风险因素的AML患者需要CNS预防性治疗。
对于CNS疾病负荷相对较低的患者，积极的IT化疗（以及适当的全身化疗）可能足以根除CNS白血病。对于更难治的患者或影像学显示有肉眼病变的患者可能需要放疗。
所有治疗均应进行适当的风险-获益评估，并应考虑急性和慢性毒性的可能性。鉴于治疗CNS白血病的许多挑战，预防至关重要，同时准确的风险分层工具和提供风险适应预防性治疗策略对于改善ALL和AML患者的结局都非常必要。
参考文献
Shilpa Paul,Nicholas J Short.Central Nervous System Involvement in Adults with Acute Leukemia: Diagnosis, Prevention, and Management. Curr Oncol Rep . 2022 Feb 10. doi: 10.1007/s11912-022-01220-4.
